阿尔茨海默病(AD)是常见神经退行性疾病，其中家族性AD(fAD)受基因变异影响，发病年龄更早、病程恶化更快。APP（淀粉样前体蛋白，异常分解产生有毒 Aβ）、PSEN1（γ 分泌关键组分，突变改变 Aβ 生成比例）、Tau（维系细胞骨架，过度磷酸化后聚集产生毒性）三种蛋白异常是该病核心诱因。现有动物模型和二维细胞模型在还原真实人体病变方面存在局限。因此，通过构建人类器官模型并激活其自噬通路以促进毒性蛋白的清除，已被视为fAD药物研发的潜在策略之一。

在本文中，作者利用携带APP或PSEN1致病突变的人诱导多能干细胞（hiPSC）构建了fAD皮层类器官（CO）模型。实验结果表明，该模型具备Aβ分泌异常、Tau寡聚体累积、突触标志物减少及神经元损伤等关键病理特征。Maestro MEA 电生理检测结果进一步证实，疾病组神经元呈现过度高频放电，这一现象与早期AD患者脑电图中的高兴奋性特征相类似。

在此基础上，研究团队进一步解析了新型小分子化合物 CCT020312 调控自噬的药理机制：该化合物不依赖 mTOR 通路，而是通过促进自噬体与溶酶体融合及后续酸化降解，增强溶酶体通量（lysosomal flux）。基于这一作用模式，CCT 能够选择性清除 AD 早期形成的致病性 pTau 寡聚体，恢复单体 Tau 水平及突触功能；且上述效应在低治疗浓度（≤ 2.5 μM）下不依赖于 PERK/UPR 应激通路。MEA检测结果显示，CCT能够相应地减轻神经元的异常放电并改善细胞活力。

综上所述，该人源皮层类器官评价体系能够全面评估化合物对fAD多种核心病理特征的改善作用，还可作为可靠的药物筛选平台，加速后续抗AD药物研发进程。以上研究成果由美国加州斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）于2026年1月发表于《Advanced Science》IF 14.1。

 

MEA 实 验 结 果

  

研究团队借助Maestro Pro MEA，以人源皮层类器官（CO）为模型开展了体外电生理检测。在监测病变神经元放电特征的基础上，又评估了候选药物 CCT020312 的修复作用。具体结果如下：

 

团队首先将培养 6~8 周的皮层类器官接种至 MEA 芯片，持续记录神经元自发电活动；同时利用设备活力模块检测电极阻抗，以此判定类器官的贴附状态。结果显示，野生型与 PSEN1 突变型类器官的贴附效果无明显差异，排除了细胞黏附状态对实验结果的干扰。（编者按，点击了解活力检测模块：多一项活力数据，多一层实验洞察）

 

A: 分化2个和4个月野生型与疾病组CO的神经元放电光栅图比较。

 

当类器官培养至 3~4 月龄时，两组杂合突变株（PSEN1-M146V/WT、PSEN1-ΔE9/WT）均呈现典型的神经元过度兴奋表型（图 A）。结合放电光栅图可见，相较于野生型（WT/WT）对照组，两组突变样本的加权平均放电率、簇放电率均显著升高（数据未呈现）。该结果与团队前期研究结论相符，同时也复现了无症状突变携带者、早期fAD患者脑电图所呈现的神经放电紊乱特征。

 

B: CCT 药物干预及电生理检测实验方案示意图，包含基线、给药、洗脱恢复三个阶段。

 

针对候选药物 CCT020312（简称 CCT）的神经调控疗效，团队设置了为期 3 周的给药方案（图 B），药物终浓度约 250 nM，每 6 天给药一次。实验分阶段采集基线期、药物干预期、停药洗脱后 24~72 h 恢复期的电生理数据以开展药效评价。

 

C&D: 对照组与疾病组类器官经DMSO和CCT处理前后各阶段加权平均放电频率柱形图。

 

图C和D结果表明，250 nM CCT干预可导致PSEN1M146V突变型CO放电频率显著下降，这种下降效果洗脱后依旧持续维持；野生型样本用药前后电活动无明显波动，证实 CCT 仅靶向病变神经元，具备病理特异性。

 

E&F: DMSO和CCT处理前后组两类类器官各阶段的电极阻抗值变化柱形图。

 

Maestro MEA 活力模块通过检测电极阻抗，直观表征样本贴附状态及细胞膜完整水平；当各组类器官贴附条件均一、无显著差别时，阻抗结果可直接用于细胞活力对比分析。图E结果显示仅用溶剂 DMSO 处理的 PSEN1-M146V/WT 病理类器官，在洗脱窗口期（T3–T5）阻抗较基线水平显著降低，提示细胞活力受损；相同培养条件下的野生型类器官则未出现活力衰减。该结果表明，疾病组CO相较野生型，细胞抗损伤能力更弱。给予约 250 nM CCT 干预后，可逆转病理类器官的阻抗下滑，有效挽回受损的细胞活力（图 7F）。

 

综上所述，CCT 可特异性改善病变神经元过度兴奋并恢复细胞活力，具备靶向神经保护效果，是家族性阿尔茨海默病极具潜力的候选干预药物。

 

 

1. 样本接种及数据采集：用 0.05% PEI 溶液 37℃过夜包被48 孔 MEA板，纯水洗净晾干后，再加入层粘连蛋白溶液二次包被过夜。每孔接种一个6~8 周龄类器官，室温贴附15 min 后加入 BrainPhys 培养基。类器官静置适应至少一周，后续每两日更换 2/3 培养液。所有电生理数据于换液后 23~24 h 采集 5 min，CCT 组在更换含药培养基 12~24 h 后检测。
2. 数据分析：以  Axion BioSystems  配套软件分析标准参数识别单个动作电位；≥5 次连续发放，且时间间隔＜100ms定义为簇放电；剔除电极阻抗＜18 KΩ、单孔每分钟无动作电位的无效电极。为消除电极数量差异带来的误差，采用加权平均放电率作为核心统计指标。最后借助 Neural Metric Tool 导出数据后导入 GraphPad Prism 统计绘图。
    

点击了解Axion为赋能类器官研究而设计的3D实验方案。

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